En bref
Des chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme de régénération du foie impliquant le glutamate. Ce métabolite, produit par les hépatocytes après une hépatectomie, active des macrophages via la moelle osseuse et stimule ainsi la prolifération hépatique. Une supplémentation en glutamate pourrait potentiellement améliorer la régénération du foie chez les patients.
Introduction
La capacité du foie à se régénérer après une blessure ou une résection est unique parmi les organes humains. Mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent cette régénération est essentiel pour développer de nouvelles approches thérapeutiques, notamment dans les cas d’hépatectomie partielle, de transplantation ou de pathologies hépatiques chroniques. Une récente étude publiée dans Nature en juin 2025 révèle un acteur inattendu dans ce processus : le glutamate.
Un mécanisme métabolique reliant foie, moelle osseuse et immunité
Après une résection partielle du foie, les hépatocytes réduisent l’expression de la glutamine synthase (GS), une enzyme responsable de la conversion du glutamate en glutamine. Cette diminution entraîne une hausse du glutamate dans la circulation sanguine. Ce glutamate atteint la moelle osseuse, où il agit directement sur les monocytes circulants.
Sous l’effet du glutamate, ces cellules immunitaires sont reprogrammées pour devenir des macrophages spécialisés capables de migrer vers le foie. Une fois sur place, ces macrophages sécrètent des signaux pro-régénératifs, notamment la protéine WNT3, sous l’influence du facteur HIF1α, stabilisé par l’environnement glutamate-enrichi.
Ce processus, documenté chez des souris, est essentiel à la prolifération des cellules hépatiques restantes. Il a été observé non seulement après une hépatectomie classique, mais aussi en contexte de régénération complexe, comme après résection de 90 % du foie ou chez des animaux porteurs de cirrhose.
Lorsque les chercheurs ont forcé l’expression de la glutamine synthase (GS), réduisant ainsi la production de glutamate, la régénération du foie était significativement freinée. À l’inverse, une supplémentation alimentaire en glutamate ou la suppression de GS dans les hépatocytes a permis d’accélérer la régénération.
Conclusion
Cette étude révèle un axe inédit entre les hépatocytes, le glutamate, la moelle osseuse et les macrophages dans le contrôle de la régénération hépatique. En identifiant le glutamate comme un signal clé, elle ouvre de nouvelles perspectives en médecine régénérative et dans la gestion post-opératoire des maladies hépatiques. Ces résultats devront encore être validés chez l’homme avant d’envisager des applications cliniques concrètes.
Source
Rigual, M.d.M., Angulo-Aguado, M., Zagorac, S. et al. Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration. Nature 641, 1005–1016 (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6
